Trường THCS Nguyễn Du TP Cà Mau tiền thân là trường PTCS Tắc Vân. Trước ngày miền Nam hoàn toàn giải phóng, xã Tắc Vân có tên là xã Định Thành, quận Quản Long, tỉnh An Xuyên. Về giáo dục, chỉ có trường Tiểu học Cộng đồng Định Thành địa điểm là  trường THCS Nguyễn Du hiện nay và trường Trung học tỉnh hạc Quản Long nay là trường tiểu học Trần Hưng Đạo xã Tắc Vân.

Sau ngày miền Nam hoàn toàn giải phóng đất nước thống nhất, quận Quản Long của chế độ cũ bị xóa tên, Tắc Vân trở thành thị trấn của huyện Châu Thành, trường Tiểu học Cộng đồng Định Thành trở thành trường Cấp 1 thị trấn Tắc Vân, trường trung học tỉnh hạc Quản Long trở thành trường Cấp 2 - 3 huyện Châu Thành.

Năm học 1977 – 1978 trường PTCS Tắc Vân được thành lập. Toàn trường chỉ có 22 giáo viên, duy nhất có một giáo viên nữ. Do giải thể huyện Châu Thành, số học sinh  được ghép lại và học ở trường này. Lãnh đạo trường lúc bấy giờ gồm:

-Thầy Lê Hữu Ái - Hiệu trưởng.

-Thầy Nguyễn Hồng Khánh - Hiệu phó chuyên môn Cấp 2.

-Thầy Trần Tấn Long - Hiệu phó chuyên môn Cấp 1.

-Thầy Võ Tấn Công - Hiệu phó Lao động và Cơ sở vật chất.

Đến năm 1999 huyện Cà Mau được tái thành lập trên cơ sở huyện Châu Thành cũ, trường PTCS thị trấn Tắc Vân trực thuộc Ban giáo dục huyện Cà Mau.

- Năm học 1979 – 1980 thầy Mai Văn Lợi làm Hiệu trưởng đến hết học kì I. Năm học 1980 – 1981 thầy được rút về Ban giáo dục huyện, thầy Huỳnh Tấn Phát lên thay.

- Năm học 1982 – 1983 thầy Ngô Tài Chí làm Hiệu trưởng.

- Năm học 1983 – 1984 đến năm 1987 thầy Huỳnh Thanh Kiểm làm Hiệu trưởng.

+ Thầy Lâm Quốc Sử  - Phó Hiệu trưởng CSVC

+ Cô Dương Kim Thu – Phó Hiệu trưởng phụ trách hành chánh

+ Thầy Võ Tấn Công – Phó Hiệu trưởng chuyên môn

- Từ năm  1988 đến năm 2011 thầy Võ Tấn Công làm Hiệu trưởng.

- Năm học 2011 – 2012 thầy Lê Minh Hải làm Hiệu trưởng.

- Năm học 2012 – 2013 này thầy Cao Văn Pha từ trường THCS Tân Thành được lãnh đạo Phòng GD – ĐT điều động về trường làm Hiệu trưởng.

Trong quá trình hình thành và phát triển, trường nhiều lần thay tên gọi, từ PTCS Tắc Vân đến PT Cấp 2, rồi THCS Tắc Vân và chính thức đổi tên thành THCS Nguyễn Du xã Tắc Vân thành phố Cà Mau theo Quyết định số 60/QĐ-CTUB ngày 5-8-2002 của Chủ tịch UBND thành phố Cà Mau.